Prevenzione dell’infertilità nei pazienti oncologici

La prevenzione dell’infertilità giovanile indotta dai trattamenti antineoplastici, e il successivo supporto procreativo dei soggetti guariti, è una tematica di grande rilevanza socio-sanitaria, a lungo ignorata, ma che sta richiamando sempre più l’attenzione degli operatori sanitari, dei pazienti e degli organismi deputati alla gestione e programmazione sanitaria. Infatti, in Italia, circa 8-9 mila persone d’età compresa tra i 15 e i 39 anni si ammala di tumore e quindi si sottopone a terapie farmacologiche, radianti e a interventi chirurgici che possono limitare la loro capacità riproduttiva.

Tra tali tumori, i 2/3 insorgono nella donna e di questi, circa il 40% sono tumori della mammella (fonte: http://www.tumori.net). Tra i giovani maschi, prevalgono i tumori del testicolo e i linfomi. Si tratta, quindi, nella grande maggioranza dei casi, di tumori ad elevato tasso di guaribilità e, proprio per questo, diventa fondamentale garantire a questi pazienti la massima possibilità di procreazione negli anni futuri.

Il problema è particolarmente complesso e rilevante per le giovani donne. Infatti, sempre più spesso nella società moderna l’età della prima gravidanza nella donna è collocata per fattori socio-economici e culturali tra i 30 e i 40 anni. La diagnosi precoce del cancro e l’utilizzo di associazioni farmacologiche innovative hanno migliorato notevolmente la prognosi della malattia determinando un numero crescente di guarigioni associato, tuttavia, ad un incremento del tasso di infertilità. Gran parte dei trattamenti chemioterapici utilizzati nella cura del cancro della mammella ha, infatti, un rischio medio-alto di indurre amenorrea definitiva in questa fascia di età, determinando, comunque, nei casi che riprendono a mestruare, una riduzione consistente della riserva funzionale ovarica. Ciò è legato alla fisiologia dell’ovaio: nei mammiferi, durante il periodo embrio/fetale, le cellule germinali primordiali danno origine agli ovociti primari il cui numero è predeterminato e definitivo e non può più aumentare, anzi è destinato a diminuire prima e dopo la nascita a seguito di processi apoptotici. Allo stadio di “dictiato” gli ovociti sopravvissuti vengono circondati da un monostrato di cellule pre-follicolari per formare il follicolo primordiale. Gli ovociti all’interno del follicolo primordiale presenti alla nascita costituiscono la riserva ovarica. Nel corso della vita della donna, si assiste, fisiologicamente, ad una perdita progressiva del potenziale di fertilità nelle donne, dovuta al declino quantitativo e qualitativo dei follicoli ovarici; tale processo diventa più rapido nelle donne dai 30 ai 40 anni (in questa fase si perde il 75% della riserva follicolare).

Questo processo fisiologico viene drammaticamente aumentato dai trattamenti chemioterapici, che esplicano effetto gonadotossico sia sul “pool” di follicoli primordiali (che vengono mandati in atresia) che sui follicoli primari e secondari per effetto pro-apoptotico sulle cellule della granulosa. L’apoptosi porta al rapido esaurimento della riserva follicolare ovarica e alla perdita di fertilità. A ciò è possibile che si aggiunga anche un danno vascolare indotto dagli stessi farmaci. Nel caso di giovani donne con tumore mammario il problema è reso ancora più complesso dal fatto che il 60-70% circa di tali tumori è ormono-sensibile. Ciò, se da un lato aumenta le probabilità di guarigione, dall’altro rende ancor più problematico il problema della preservazione della fertilità e del supporto procreativo delle pazienti guarite. Infatti, in queste donne, da un lato la necessità di effettuare trattamenti ormonali della durata di circa 5 anni contribuisce a ridurre la fertilità, dall’altro, essendo il tumore stimolato dagli estrogeni, pone la necessità di impiegare strategie non-standard nell’induzione dell’ovulazione, sia in fase di preservazione (congelamento degli oociti) sia in fase di induzione dell’ovulazione nelle donne guarite e con riserva ovarica residua.

Nel maschio i farmaci citostatici, bloccano la spermatogenesi e alterano la funzione delle cellule di Leydig, deputate alla secrezione di ormoni maschili. Nel caso di tumori del testicolo, inoltre, la preservazione della fertilità è complicata dall’evidenza che il 20-50% dei pazienti, non ancora curati, presenta una spermatogenesi sub-ottimale correlata ad una displasia testicolare. In generale, 60% dei pazienti ai quali sono state somministrate dosi cumulative di cisplatino, ciclofosfamide e procarbazina, mostra un deficit di fertilità. Il recupero della spermatogenesi a completamento del trattamento chemioterapico può richiedere anni e dipende da almeno tre variabili: la conta spermatica pre-trattamento, il tipo e la dose di chemioterapia antiblastica adottata, l’età del malato.