La sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) è un’endocrinopatia che colpisce il 6-10% delle donne in età fertile. Nella sua patogenesi si è dimostrato un ruolo chiave del fattore metabolico, in particolare l’insulino-resistenza. Pertanto si sta diffondendo nella sua terapia l’uso dell’inositolo, un agente insulino-sensibilizzante che migliora l’attività dei recettori dell’insulina.

Abbiamo voluto studiare l’effetto clinico dell’inositolo in pazienti infertili portatrici di policistosi ovarica. In particolare sono state valutate la qualità della stimolazione ovulatoria e le percentuali di gravidanza (pregnacy rate).

La PCOS è una patologia endocrina molto complessa che coinvolge ipotalamo, ipofisi, surrene e tessuto adiposo. È caratterizzata da una triade classica di segni, delineati dal Rotterdam ESHRE/ASRM consensus meeting nel 2003:

  • oligo/anovulazione;
  • evidenza clinica o biochimica di iperandrogenismo (alterazione mestruali, irsutismo, acne e infertilità anovulatoria);
  • ecostruttura policistica dell’ovaio (ecografia TV): presenza di 12 o più follicoli con un diametro di 2-9 mm in ciascun ovaio e/o aumento del volume ovarico (>10 ml) con stroma iperecogeno.

Sono sufficienti due di questi sintomi/segni per porre diagnosi.

Patogenesi della PCOS

I meccanismi patogenetici sono complessi e non sono stati ancora del tutto chiariti. Si pensava a una disregolazione a livello ipotalamo-ipofisario con aumento di LH rispetto all’FSH. Più recentemente è stato dimostrato un ruolo chiave del fattore metabolico, in particolare l’insulino-resistenza. La resistenza all’insulina sembra coinvolta nella patogenesi della disfunzione gonadica, con difficoltà ovulatoria e iperproduzione ovarica di androgeni.

La conseguente iperinsulinemia stimolerebbe la secrezione di androgeni sia ovarici sia surrenalici e sopprimerebbe la sintesi del sex hormone binding globulin dal fegato, causando un conseguente aumento di androgeni biologicamente attivi in circolo.

A livello ovarico, inoltre, l’iperinsulinemia ha un’azione diretta, in quanto l’ovaio non è in grado di sviluppare una propria resistenza all’insulina. Tra i mediatori cellulari dell’azione insulinica sono noti gli inositoli fosfoglicani che una volta liberati nella cellula esercitano il loro effetto insulino-sensibilizzante. L’inositolo è una componente fondamentale dell’ambiente follicolare e l’elevata concentrazione in tale ambiente correla con ovociti di migliore qualità (riduzione delle vescicole germinali e aumento di ovociti maturi, come si evince dai dati delle fecondazioni in vitro). La supplementazione con mioinositolo sembra essere associata alla progressione delle meiosi nelle vescicole germinali, promuovendo le oscillazioni di calcio intracitoplasmatico e questo potrebbe spiegare il maggior numero di ovociti maturi recuperati e il minor numero di quelli degenerati.

Al centro sterilità dell’Ospedale Macedonio Melloni sono state selezionate 56 pazienti affette da infertilità disovulatoria, portatrici di policistosi ovarica diagnosticata secondo i criteri di Rotterdam, nel periodo compreso tra giugno 2016 e gennaio 2017. Tutte le coppie sono state sottoposte ad accurata anamnesi con valutazione dell’età, del tipo e durata di infertilità, del rapporto peso/altezza (BMI) e della ciclicità mestruale.

Le pazienti avevano un’età compresa fra 29 e 38 anni, erano affette da infertilità primaria nell’87% e secondaria nel 13% dei casi. Il 62,5% aveva cicli superiori a 35 giorni e il 37,5% cicli regolari.

Tutte le pazienti venivano sottoposte a valutazione endocrinologica ed ecografia transvaginale per escludere altre cause di infertilità, tampone vaginale per screening di infezioni cervico-vaginali e isterosalpingografia (incluse solo quelle con pervietà tubarica almeno omolaterale).

Erano valutati i partner maschili e inclusi solo quelli con spermiogramma normale secondo i criteri dell’Organizzazione Mondiale della Sanità del 2010 o con lieve dispermia (con un recupero al test di capacitazione di almeno 5 milioni di spermatozoi mobili).

A questo punto le pazienti selezionate andavano incontro a una stimolazione ovulatoria. A una parte di esse (26 pazienti, gruppo A) veniva somministrato, per tre mesi prima della stimolazione, inositolo a dosaggio di 4 g/die. A un altro gruppo di pazienti (30 pazienti, gruppo B) non si somministrava l’inositolo prima dell’induzione dell’ovulazione.

I due gruppi erano abbastanza omogenei per età (circa l’80% inferiore a 35 anni), durata di sterilità (in prevalenza inferiore a due anni) e indice di massa corporea (BMI).

La stimolazione ovulatoria è stata effettuata con clomifene citrato (50-100 mg/die) dal terzo al settimo giorno del ciclo e proseguita con gonadotropine FSH ricombinanti a dosi di 37,5-75 UI/die.

Tutte le pazienti venivano controllate ecograficamente a partire dal 7°-8° giorno del ciclo a giorni alterni fino al raggiungimento di massimo 3 follicoli di diametro superiore a 18 mm e di un endometrio trilaminare di almeno 7 mm di spessore. A quel punto veniva somministrato hCG (10.000 UI) e si consigliavano rapporti mirati per coprire la finestra ovulatoria. Successivamente dopo tre giorni le pazienti assumevano progesterone (200 mg ev due volte al dì) per 14 giorni fino al dosaggio delle beta-hCG.

In caso di positività delle beta-hCG si eseguiva un’ecografia dopo due settimane per valutare la sede, il numero e l’evolutività della gravidanza.

Obiettivo dello studio

  • Valutare la qualità dell’induzione ovulatoria col monitoraggio ecografico basandosi sul numero dei follicoli superiori a 18 mm e al tipo e spessore dell’endometrio e al numero di fiale di gonadotropine utilizzate per raggiungere i criteri necessari per somministrare l’hCG.
  • Valutare il tasso di gravidanza, l’evolutività della gravidanza, la gemellarità e la percentuale di gravidanze extrauterine.
  • Valutare in ultimo se l’inositolo può dare un valore aggiunto in pazienti infertili portatrici di policistosi ovarica sottoposte a induzione ovulatoria.
    Il gruppo A ha necessitato di un minor numero di giorni di trattamento e di fiale di gonadotropine FSH ricombinante, quindi una durata minore della terapia con una maggiore compliance della paziente e un minor costo sanitario, sia in termini di numero di fiale di farmaci sia in termini di necessità di controlli ecografici.

Gruppo A: percentuale maggiore di gravidanze (16 su 26 donne: 61,6% %) e tutte singole in utero (solo 1 aborto spontaneo). Nessuna gravidanza gemellare.

Gruppo B: si sono osservate 11 gravidanze su 30 donne trattate (36,5%) con tre gravidanze gemellari.

Conclusioni

Il nostro studio conferma i dati della letteratura sugli inositoli secondo cui c’è un effetto positivo sulla qualità ovocitaria e quindi una maggiore percentuale di gravidanze. Un altro dato significativo è la riduzione del rischio di gravidanze multiple e di iperstimolazione ovarica rispetto all’utilizzo dei soli induttori dell’ovulazione.

Consigli pratici

L’inositolo è un farmaco sostanzialmente privo di effetti collaterali alle dosi corrette e ne sollecitiamo un uso sistematico nelle pazienti infertili, specialmente se affette da policistosi ovarica.

 

Rosanna Fornaro – Ospedale Macedonio Melloni, Milano

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